Wissenschaftler am Mount Sinai haben entdeckt, dass das Alzheimer-Risiko-Gen APOE4 die Blutgefäße des Gehirns schädigen und die zelluläre Maschinerie, die gefährliche Proteine abbaut, untergraben könnte. Zwei Berichte, veröffentlicht in Cell und Cell Stem Cell, detaillieren, wie das Gen die Blutgefäße im Gehirn beschädigt und gleichzeitig die Ablagerung von abnormalen Proteinen fördert, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Krankheitsprozesse möglicherweise umkehrbar sind.
Die Blutgefäß-Karte
Die Mount Sinai-Forscher kombinierten mehrere bestehende Datensätze zu einem zellulären Transkriptom-Atlas der Blutgefäße im menschlichen Gehirn für ihre Cell-Studie. Diese Karte zeigte, wie sich Gene in den Zellen verhalten, die das vaskuläre System des Gehirns bilden und erhalten. Das Team entdeckte, dass APOE4 veränderte, wie Pericyten funktionierten. Pericyten helfen normalerweise, kleine Blutgefäße stabil zu halten und die Blut-Hirn-Schranke zu unterstützen.
Wenn APOE4 vorhanden war, wandelten sich Pericyten in myofibroblastenähnliche Zellen um, die Narbengewebe produzieren. Diese Veränderung trieb vaskuläre Fibrose voran und verursachte eine größere Amyloidablagerung um Blutgefäße herum. Die Blockierung der TGF-β-Signalübertragung, eines Weges, der mit der Zellkommunikation und Gewebenumgestaltung verbunden ist, stellte die Pericyten-Abdeckung wieder her und reduzierte gleichzeitig Fibrose und Amyloid. Der Befund stimmte auch bei älteren APOE4-Mäusen überein.
Die miBrain-Plattform
Die Arbeit stützte sich stark auf miBrains, dreidimensionale Stücke menschlichen Gewebes des Gehirns, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen gezüchtet werden. Diese Modelle reproduzieren wichtige Merkmale des menschlichen Gewebes des Gehirns, wie z. B. sein Netzwerk von Blutgefäßen. Das Blanchard-Labor brachte Ergebnisse von miBrains mit präklinischen Modellen, postmortalen menschlichen Gehirngeweben und transkriptomischen Daten zusammen.
Die Ergebnisse jeder Methode bestätigten und bauten auf dem auf, was durch die anderen beobachtet wurde. Indem sie die Kette von Ereignissen nachbildeten, die den schweren Blutgefäßanomalien in postmortalen menschlichen Gehirngeweben vorausgehen, konnten die Forscher die zugrunde liegenden Mechanismen identifizieren, die diese Veränderungen antreiben, und potenzielle Heilmittel schnell testen.
Probleme bei der Proteinbeseitigung
Das Forschungsteam hinter der Cell Stem Cell Studie nutzte miBrains, um zu untersuchen, wie APOE4 zur Anhäufung von abnormen Proteinen beiträgt, die mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung stehen. Diese Anhäufungen von abnormen Proteinen kennzeichnen Bedingungen wie Alzheimer und Parkinson-Krankheit.
Die miBrain-Modelle enthalten jeden wichtigen Zelltyp, der im menschlichen Gehirn vorkommt, von Neuronen bis hin zu unterstützenden Gliäzzellen, Myelin-produzierenden Zellen und solchen, die Blutgefäße bilden. Die mit APOE4 versehenen miBrains zeigten erhöhte Spiegel von abnormalem Alpha-Synuclein, dem Protein, das am engsten mit Lewy-Körper-Demenz und Parkinson-Krankheit verbunden ist.
Cholesterinaufbau
Die Tests zeigten, dass APOE4 zu einem Aufbau von Cholesterin führt. Diese Anhäufung beeinträchtigt, wie Zellen Abfallstoffe loswerden, was der Grund dafür sein könnte, warum abnorme Proteine überhaupt erst anfangen, sich anzusammeln.
Wesentliche Fakten
- Studien, veröffentlicht in Cell und Cell Stem Cell
- miBrains: dreidimensionales menschliches Gehirngewebe aus induzierten pluripotenten Stammzellen
- TGF-β-Signalweg blockiert, um die Pericyte-Abdeckung wiederherzustellen
- Gealterte APOE4-Mäuse wurden verwendet, um Ergebnisse zu reproduzieren
Vergleichstabelle
| Studie | Fokus | Modell ( |
|---|---|---|
| Zelle ( | Schädigung von Blutgefäßen ( | Menschliches Gehirn-Transkriptom-Atlas ( |
| Cell Stem Cell ( | Proteinablagerungen ( | miBrains aus Stammzellen ( |
The Bottom Line (
Ein neuer Weg wurde vom Team des Mount Sinai eröffnet. APOE4 könnte aktive Schädigungen der Gehirnblutgefäße verursachen, und zumindest ein Teil dieser Schädigung kann rückgängig gemacht werden. Die Veränderung kennzeichnet eine Abkehr von der Behandlung von Gefäßschäden lediglich als Folge einer Krankheit hin zu der Auffassung, dass es sich um einen Prozess handelt, der die Krankheit selbst antreiben könnte. (
Die Wiederherstellung der Perizytenabdeckung und die Reduzierung von Amyloidablagerungen resultierten aus der Blockierung der TGF-β-Signalgebung. Dieser Ansatz verleiht dem miBrain-System eine schnelle Methode, um potenzielle Behandlungen zu testen, bevor sie Tierversuche erreichen. (
Es gibt Hinweise auf krankheitsbedingte Prozesse, die möglicherweise umkehrbar sind, und Forscher haben ein neues menschliches Gehirngewebesystem beschrieben, das dazu beitragen könnte, die Behandlungforschung schneller voranzutreiben. Dies sind ermutigende Nachrichten für Menschen, die mit Alzheimer und Parkinson leben. (
Quellenmaterial: „Alzheimer-Risikogen APOE4 könnte eine umkehrbare Schwäche aufweisen“, ScienceDaily.
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