Científicos del Monte Sinaí descubrieron que el gen del riesgo de Alzheimer APOE4 podría dañar los vasos sanguíneos del cerebro y socavar el mecanismo celular que elimina las proteínas peligrosas. Dos informes, publicados en Cell y Cell Stem Cell, detallan cómo el gen daña los vasos sanguíneos en el cerebro mientras también promueve la acumulación de proteínas anormales ligadas a enfermedades neurodegenerativas. Los resultados sugieren que estos procesos de la enfermedad podrían ser capaces de ser revertidos.
El Mapa de Vasos Sanguíneos
Los investigadores del Monte Sinaí combinaron varios conjuntos de datos existentes en un único atlas transcriptómico celular de vasos sanguíneos en el cerebro humano para su estudio en Cell. Ese mapa mostró cómo los genes se comportaban en las células que forman y sostienen el sistema vascular del cerebro. El equipo descubrió que APOE4 cambió cómo trabajaban los pericitos. Los pericitos usualmente ayudan a mantener estables los pequeños vasos sanguíneos y ayudan a la barrera cerebro-sanguínea.
Cuando APOE4 estaba presente, los pericitos cambiaron hacia células similares a miofibroblastos que producen tejido cicatricial. Este cambio impulsó la fibrosis vascular y causó más amiloide para acumularse alrededor de los vasos sanguíneos. Detener la señalización de TGF-β, una vía vinculada a la comunicación celular y el remodelado de tejidos, trajo de vuelta la cobertura de pericitos mientras reducía la fibrosis y el amiloide. El hallazgo se mantuvo verdadero cuando se repitió en ratones envejecidos con APOE4.
La Plataforma miBrain
El trabajo dependió en gran medida de miBrains, que son piezas tridimensionales de tejido cerebral humano cultivadas a partir de células madre pluripotentes inducidas. Estos modelos recrean características clave del tejido cerebral humano, como su red de vasos sanguíneos. El laboratorio de Blanchard reunió hallazgos de miBrains junto con modelos preclínicos, tejido cerebral humano postmortem y datos transcriptómicos.
Los hallazgos de cada método confirmaron y se construyeron sobre lo que se observó a través de los demás. A través de la recreación de la cadena de eventos que preceden a las graves anomalías vasculares vistas en el tejido cerebral humano postmortem, los investigadores señalaron los mecanismos subyacentes que impulsan esos cambios y rápidamente pusieron a prueba posibles remedios.
Problemas de Limpieza de Proteínas
El equipo de investigación detrás del estudio Cell Stem Cell empleó miBrains para investigar cómo APOE4 contribuye a la acumulación de proteínas anormales vinculadas a enfermedades neurodegenerativas. Estas acumulaciones de proteínas anormales caracterizan condiciones como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
Los modelos miBrain contienen cada tipo celular importante que se encuentra en un cerebro humano, desde neuronas hasta células gliales de apoyo, células productoras de mielina y aquellas que forman vasos sanguíneos. Los miBrains diseñados para llevar APOE4 mostraron niveles elevados de alfa-sinucleína anormal, la proteína más estrechamente vinculada a la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Parkinson.
Acumulación de colesterol
Los ensayos mostraron que APOE4 conduce a una acumulación de colesterol. Esta acumulación interfiere con cómo las células eliminan los desechos, lo que podría ser la razón por la cual las proteínas anormales comienzan a acumularse en primer lugar.
Datos clave
- Estudios publicados en Cell y Cell Stem Cell
- miBrains: tejido cerebral humano tridimensional procedente de células madre pluripotentes inducidas
- Señalización de TGF-β bloqueada para restaurar la cobertura de pericitos
- Ratones envejecidos con APOE4 utilizados para reproducir resultados
Tabla comparativa
| Estudio | Enfoque | Modelo |
|---|---|---|
| Célula | Daño en los vasos sanguíneos | Atlas transcriptómico del cerebro humano |
| Cell Stem Cell | Acumulación de proteínas | miBrains provenientes de células madre |
The Bottom Line
El equipo del Mount Sinai ha abierto un nuevo camino. APOE4 podría dañar activamente los vasos sanguíneos del cerebro, y al menos parte de ese daño puede revertirse. El cambio marca un alejamiento de la idea de tratar el daño vascular como una mera consecuencia de la enfermedad, hacia la visión de este como un proceso que podría impulsar la enfermedad en sí misma.
La restauración de la cobertura de pericitos y la reducción de la acumulación de amiloide provino de la inhibición de la señalización de TGF-β. Ese enfoque proporciona al sistema miBrain un método rápido para probar tratamientos potenciales antes de que lleguen a las pruebas con animales.
Existe evidencia que apunta hacia procesos de enfermedad que podrían ser revertidos, y los investigadores han descrito un nuevo sistema de tejido cerebral humano que podría ayudar a avanzar más rápidamente en la investigación de tratamientos. Esta es una noticia alentadora para las personas que viven con Alzheimer y Parkinson.
Fuente: “El gen de riesgo de Alzheimer APOE4 podría tener una debilidad reversible,” ScienceDaily.
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