Investigadores de Stanford han creado un ratón cuyo córtex cerebral está compuesto por células humanas, y el animal rinde un mejor desempeño en una prueba de laberinto que un ratón que carece de tejido cerebral. El trabajo, publicado hoy en la revista Nature, es una demostración dramática de lo que la tecnología de organoides puede lograr — y viene con una advertencia clara sobre dónde debería detenerse.
El ratón, que los investigadores llaman un «ratón xenocortical», tiene casi la mitad de su volumen cerebral reemplazado con tejido neural humano. El resultado es un roedor que camina, chirría y recuerda su entorno mejor que un animal de control que carece de la mayoría de sus células corticales e hipocampales.
De los Organoides a los Ratones
El grupo de Pașca previamente demostró que los «organoides» cerebrales humanos —pequeños cúmulos de tejido neural cultivados en un plato — podían sobrevivir y funcionar después de ser inyectados en las cabezas de roedores bebé. Ahora han ido más allá. Genéticamente modificaron ratones para que sus cerebros no se desarrollen por completo al principio, dejando el córtex e hipocampo en gran parte vacíos.
En ese espacio vacío colocaron células humanas. Las células se dividieron, crecieron y tomaron el volumen disponible en unas pocas semanas o meses, dice Pașca. «Las células humanas que se colocan en estos animales se dividirán, crecerán y, en unas pocas semanas o meses, tomarán la mayor parte de ese espacio.»
Los ratones sin tejido cerebral parecían bastante normales al principio. Caminaban y chirriaban. Pero tenían problemas de memoria. En una prueba de laberinto, no podían recordar qué partes habían explorado.
Los ratones con las células humanas añadidas rindieron un mejor desempeño en la misma prueba. Eso sugiere que el tejido humano está desempeñando algún papel en la cognición de los animales.
Lo que el Ratón Puede Hacer
Para rastrear a los animales, múltiples cámaras grabaron a un ratón mientras deambulaba por una pequeña arena. Una computadora trazó su posición y velocidad, dejando rastros similares a los de Pong en un monitor. El sistema permite a los investigadores observar el comportamiento del animal mientras que los datos subyacentes les dicen con qué rapidez se mueve y a dónde va.
El test del laberinto es la evidencia más clara de que las células humanas están haciendo algo funcional. Un ratón con una corteza y un hipocampo en gran parte ausentes —dos regiones centrales para la memoria y la navegación— debería tener dificultades con un laberinto. En cambio, el ratón xenocortical recordó su camino.
Esa es la esencia de la demostración. Las células humanas, cultivadas fuera del cuerpo y colocadas en un cerebro vivo, se integraron con el sistema nervioso del ratón a través de una barrera de especies. Formaron conexiones, funcionaron y mejoraron el rendimiento del animal en una tarea que evalúa la memoria y el razonamiento espacial.
Por qué Esto Importa
Carsten Charlesworth, un científico que trabaja en un laboratorio diferente en Stanford y que no participó en la investigación, calificó el trabajo de «una demostración dramática del poder combinado de la ingeniería genética y la tecnología de células madre para remodelar la biología». Señaló la magnitud en que el tejido neural humano introducido después del nacimiento creció y se conectó con el sistema nervioso del ratón a través de una barrera de especies.
«A medida que estas tecnologías avancen, cada vez más nos obligarán a cuestionar nuestros supuestos tradicionales», dijo Charlesworth.
El ratón xenocortical podría ser útil para estudiar lesiones cerebrales, dice Pașca. El animal tiene un cerebro dañado que ha sido parcialmente reparado con tejido humano. Los investigadores pueden observar cómo responde el cerebro al trauma, cómo se cura y qué sucede cuando se utilizan células humanas como una especie de parche biológico.
La comparación es llamativa. Un ratón de control sin tejido cerebral no tiene ningún mecanismo de reparación. Camina, pía y olvida. El ratón xenocortical tiene un cerebro dañado que ha sido parcialmente reparado con tejido humano. Camina, pía y recuerda mejor.
| Animal | Tejido Cerebral | Rendimiento en el Laberinto |
|---|---|---|
| Ratón de control | Corteza e hipocampo ausentes | Mala memoria, olvida laberinto ) |
| Ratón xenocortical ) | Reemplazado con células humanas ) | Mejorada la memoria, recuerda laberinto ) |
La Cuestión Ética )
El año pasado, Pașca convocó a un grupo de expertos en ética para estudiar las implicaciones de la tecnología de organoides neurales. Las preguntas eran serias: ¿Podría un animal desarrollar conciencia humana? ¿Podrían las «clínicas de terapia con organoides» ofrecer tratamientos fraudulentos a pacientes desesperados? )
Pașca no está preocupado de que los roedores tengan algún tipo de capacidad cognitiva humana. Sus cerebros son relativamente pequeños, y la distancia evolutiva entre el hombre y el ratón es tan grande. Pero traza una línea clara con los primates. )
«No creo que esté justificado de ninguna manera en este momento», dijo sobre la adición de organoides cerebrales humanos a un mono diseñado para carecer de corteza. «Una de las cosas que veo como una línea roja muy clara es realizar este experimento en un primate». )
La lógica es simple. Un ratón está lo suficientemente alejado de los humanos como para que un cerebro parcialmente hecho de células humanas sea una curiosidad. Un mono está más cerca. Un gran volumen de tejido cerebral humano funcional en un primate podría difuminar los límites cognitivos entre personas y animales. )
Lo Que Viene Después )
El ratón xenocortical es una prueba de concepto. Demuestra que el tejido neural humano puede ser colocado en un cerebro vivo, formar conexiones y cambiar el comportamiento. La pregunta ahora es qué sucede después. )
Los organoides cerebrales ya están siendo probados en laboratorios para ver si pueden ser conectados a computadoras para jugar videojuegos. Otros científicos han propuesto utilizarlos como piezas de repuesto para tratar a víctimas de accidentes cerebrovasculares. La tecnología está avanzando, y cada nuevo paso desafía las suposiciones tradicionales sobre lo que es un cerebro y lo que puede hacer. )
La advertencia de Pașca sobre los primates es notable porque proviene del propio investigador. Él no está esperando regulación ni presión de pares. Está estableciendo un límite basado en lo que considera ciencia justificada.
El ratón xenocortical es un truco extraño pero inteligente. Resuelve un laberinto mejor que un ratón que le falta tejido cerebral, y lo hace con un córtex humano. Esa es una herramienta útil para estudiar lesiones. También es un recordatorio de que la línea entre animal y humano no está fija, y de que la ciencia sigue presionando contra ella.
El trabajo se publica en Nature. La tecnología existe. El debate ético ha comenzado. El siguiente paso aún no está claro. Pero el ratón xenocortical ha demostrado lo que es posible.
Vea el video en el que se basa la historia en Technologyreview.
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