Ärzte haben sich seit vielen Jahren auf 6-Thioguanin, oder 6-TG, zur Bekämpfung von Leukämie verlassen. Eine aktuelle Studie hat ergeben, dass die Wirkung des Medikaments auf ein Protein namens NUDT5 beruht, eine Entdeckung, die völlig unerwartet kam.
Eine Gruppe am CeMM Research Center for Molecular Medicine der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, unterstützt von Forschern der University of Oxford, dem Weizmann Institute of Science und der University of Dundee, machte die Entdeckung. Sie zeigt, dass NUDT5 beeinflusst, wie Zellen auf 6-TG reagieren, jedoch nicht auf die Weise, wie es die meisten Medikamente tun, nämlich durch enzymatische Aktivität.
Das Protein, das Erwartungen übertraf
Die Labore von Kubicek und Huber hatten bereits zuvor gezeigt, dass NUDT5, ein Enzym, eine weitere Funktion als seine Rolle in chemischen Reaktionen erfüllt. Es fungiert stattdessen als Gerüst, das hilft, den Zellstoffwechsel zu organisieren. Diese Entdeckung wurde 2025 in Science veröffentlicht.
Die aktuelle Studie untersuchte, ob die enzymatische Aktivität von NUDT5 eine Rolle für 6-TG spielte. Sie fand keinen solchen Zusammenhang. Stattdessen stellte sich heraus, dass lediglich relevant war, ob das Protein überhaupt vorhanden war.
„Wir gingen zunächst davon aus, dass NUDT5 6-TG über seine enzymatische Aktivität beeinflussen würde“, sagt Tuan-Anh Nguyen, ein Co-Erstautor von CeMM. „Stattdessen fanden wir heraus, dass die Hemmung des Enzyms kaum Auswirkungen hatte. Relevant war lediglich, ob das Protein selbst vorhanden war.“
Abbau statt Hemmung
Die Forscher wandten eine Strategie an, die als gezielter Proteindabbau bekannt ist, die Zellen dazu anregt, ein Protein abzubauen, anstatt nur seine Aktivität zu stoppen, und wendeten sie auf NUDT5 an. Durch ein zellbasiertes System zur Entdeckung von NUDT5-Abbauern gelangten sie zu dNUDT5, ihrem stärksten Abbaustoff.
Anne-Sophie Marques, eine Erstautorin der Arbeit und deren Arbeit an Oxford zu den Erkenntnissen beigetragen hat, sagte: „Wir haben eine zellbasierte Plattform entwickelt, um die Entdeckung von NUDT5-Abbauern zu beschleunigen. Diese Plattform half, die Bemühungen der medizinischen Chemie zu steuern, die letztendlich zu dNUDT5 führten, unserem wirksamsten Abbaustoff.“
Der Vergleich war eindeutig. Die Blockierung der Enzymaktivität von NUDT5 veränderte nichts an der Reaktion der Zellen auf 6-TG. Entfernt man jedoch NUDT5, schützen die Zellen vor den toxischen Auswirkungen des Medikaments. Genetische Experimente bestätigten dieselbe Schlussfolgerung.
Ein Gerüst mit Zähnen
Die Ergebnisse zeigen, dass NUDT5 beeinflusst, wie empfindlich eine Person auf Thiopurin-Medikamente reagiert, ohne dabei seine chemische Aktivität zu nutzen. Anders ausgedrückt: Einfach nur zu betrachten, was das Enzym chemisch tut, reicht nicht aus, um seine Wirkung auf 6-TG vollständig zu erklären.
„Als die Ergebnisse eintrafen, wurde sofort klar, dass das dNUDT5 die Zellen in dosisabhängiger Weise vor der Toxizität von 6-Thioguanin schützte. Das war ein unglaublich aufregender Moment“, sagte Ludwig Bauer, einer der Erstautoren der Arbeit.
Das Andere Protein
Eine weitere Entdeckung der Forscher betraf eine Verbindung zwischen NUDT5 und NUDT15, einem Protein, das bereits als Einflussfaktor darauf bekannt ist, wie Patienten auf Thiopurin-Medikamente reagieren. Die beiden Proteine arbeiten auf unterschiedliche Weise.
Der Verlust von NUDT15 erhöht die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber 6-TG, während die Reduktion von NUDT5 das Gegenteil bewirkt und die Zellen widerstandsfähiger gegen die Behandlung macht. Zusammen deuten diese Ergebnisse auf unterschiedliche Mechanismen hin, durch die die beiden Proteine die Reaktion auf Thiopurine beeinflussen und in entgegengesetzte Richtungen wirken.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass Proteine wichtige biologische Funktionen haben können, die völlig unabhängig von ihrer enzymatischen Aktivität sind“, sagt der entsprechende Autor Stefan Kubicek, Principal Investigator bei CeMM. „Durch die Entfernung von NUDT5 anstatt es einfach nur zu hemmen, konnten wir eine verborgene Ebene der Biologie aufdecken, die hilft zu bestimmen, wie Zellen auf ein klinisch wichtiges Medikament reagieren.“
Was das für Patienten bedeutet
Die Wirkung eines seit langem eingesetzten Leukämiedrugs wird durch einen unerwarteten Mechanismus gesteuert, obwohl die Ergebnisse nicht auf eine neue Behandlung hindeuten.
Forscher haben nun eine klarere Vorstellung davon, was dazu führt, dass Menschen unterschiedlich auf eine Thiopurin-Behandlung reagieren. Ihre Arbeit zeigt, dass die gezielte Proteinabbau biologische Funktionen aufdecken kann, die andernfalls verborgen bleiben würden, wenn Wissenschaftler sich ausschließlich auf herkömmliche Enzymhemmer verlassen.
Das Projekt erhielt Fördermittel aus verschiedenen Quellen. Es wurde durch den Europäischen Forschungsrat (ERC) im Rahmen des Europäischen Union-Forschungs- und Innovationsprogramms Horizont 2020 unterstützt. Weitere Förderer waren der Österreichische Wissenschaftsfonds (FWF) und der Fonds zur Förderung Wissenschaft und Technik in Wien (WWTF). Auch das Marie-Skłodowska-Curie-Actions-Programm für Postdoktorandenstipendien gewährte Unterstützung. Die Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (IMI2 JU), die Wellcome Trust, Merck Sharp & Dohme Corp. und Janssen Pharmaceutica NV vervollständigten die Liste der Sponsoren.
Die Entdeckung, die Erwartungen übertraf
Was alle überraschte, war die Entdeckung selbst. Die Forscher glaubten, genau zu wissen, wie dieses 70 Jahre alte Leukämie-Medikament funktionierte. Sie irrten sich.
Quelle: „Wissenschaftler glaubten, sie wüssten, wie dieses 70 Jahre alte Leukämie-Medikament wirkte“, ScienceDaily.
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