Los médicos han confiado en la 6-tioguanina, o 6-TG, para combatir la leucemia durante muchos años. Un estudio reciente ha revelado que las acciones del medicamento dependen de una proteína llamada NUDT5, un descubrimiento que llegó completamente de forma inesperada.
Un grupo del Centro de Investigación CeMM para la Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias, junto con investigadores de la Universidad de Oxford, el Instituto Weizmann de Ciencia y la Universidad de Dundee, realizó el hallazgo. Esto demuestra que NUDT5 afecta cómo las células reaccionan a la 6-TG, pero lo hace sin seguir la acción enzimática común en la que dependen la mayoría de los medicamentos.
La Proteína Que Superó las Expectativas
Los laboratorios de Kubicek y Huber demostraron previamente que NUDT5, una enzima, desempeña otra tarea más allá de su función en las reacciones químicas. Funciona en cambio como un soporte que ayuda a organizar el metabolismo celular. Este hallazgo se publicó en Science en 2025.
El estudio reciente investigó si la actividad enzimática de NUDT5 tenía algún peso para la 6-TG. No encontró ningún vínculo de este tipo. En cambio, lo que resultó ser importante fue simplemente si la proteína existía en absoluto.
«Inicialmente esperábamos que NUDT5 influyera en la 6-TG a través de su actividad enzimática», dice Tuan-Anh Nguyen, coautor principal de CeMM. «En cambio, descubrimos que inhibir la enzima tenía poco efecto. Lo que importaba era si la proteína en sí estaba presente”.
Degradación Sobre Inhibición
Los investigadores adoptaron una estrategia conocida como degradación dirigida de proteínas, que impulsa a las células a deshacerse de una proteína en lugar de simplemente detener su actividad, y la aplicaron a NUDT5. A través de un sistema celular diseñado para descubrir degradadores de NUDT5, llegaron a dNUDT5, su degradador más fuerte.
Anne-Sophie Marques, primera autora del artículo y alguien cuyo trabajo en Oxford contribuyó a los hallazgos, dijo: «Desarrollamos una plataforma celular para acelerar el descubrimiento de degradadores de NUDT5. Esta plataforma ayudó a guiar los esfuerzos de química medicinal que finalmente produjeron dNUDT5, nuestro degradador más activo».
La comparación fue contundente. Bloquear la actividad enzimática de NUDT5 no cambió nada en cómo respondían las células a 6-TG. Eliminar NUDT5, sin embargo, protegió las células de los efectos tóxicos del fármaco. Los experimentos genéticos confirmaron la misma conclusión.
Una Estructura con Dientes
Los hallazgos muestran que NUDT5 influye en la sensibilidad de una persona a los medicamentos purínicos sin involucrar su actividad química. En otras palabras, simplemente observar lo que la enzima hace químicamente no explica completamente su efecto sobre 6-TG.
«A medida que llegaban los resultados, quedó inmediatamente claro que la dNUDT5 estaba protegiendo las células de la toxicidad de 6-tioguanina de una manera dependiente de la dosis. Ese fue un momento increíblemente emocionante», dijo Ludwig Bauer, uno de los autores principales del artículo.
La Otra Proteína
Otro descubrimiento realizado por los investigadores involucró una conexión entre NUDT5 y NUDT15, una proteína ya establecida como que influye en cómo los pacientes reaccionan a los medicamentos purínicos. Las dos proteínas funcionan de maneras opuestas.
La pérdida de NUDT15 aumenta la sensibilidad de las células a 6-TG, mientras que reducir NUDT5 tiene el efecto contrario, haciendo que las células sean más resistentes al tratamiento. En conjunto, estos hallazgos apuntan a mecanismos distintos a través de los cuales las dos proteínas influyen en la respuesta a los purínicos, funcionando en direcciones opuestas.
«Nuestros resultados muestran que las proteínas pueden tener funciones biológicas importantes que son completamente independientes de su actividad enzimática», dice el autor correspondiente Stefan Kubicek, Investigador Principal en CeMM. «Al eliminar NUDT5 en lugar de simplemente inhibirlo, pudimos descubrir una capa oculta de biología que ayuda a determinar cómo responden las células a un fármaco clínicamente importante.»
Lo Que Significa Esto Para Los Pacientes
Los efectos de un fármaco contra la leucemia de largo uso están controlados por un mecanismo inesperado, aunque los hallazgos no apuntan hacia un nuevo tratamiento.
Los investigadores ahora tienen una idea más clara de lo que causa que las personas respondan de manera diferente al tratamiento con purínicos. Su trabajo demuestra que la degradación selectiva de proteínas puede revelar funciones biológicas que, de otra manera, permanecerían ocultas cuando los científicos dependen únicamente de los inhibidores enzimáticos convencionales.
El proyecto recibió financiación de diversas fuentes. Contó con el respaldo del Consejo Europeo de Investigación (ERC) a través del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea. Otros contribuyentes incluyeron el Fondo de Ciencia Austriaco (FWF) y el Fondo Vienés de Ciencia y Tecnología (WWTF). El programa Marie Skłodowska-Curie Acciones Becas de Postdoctorado también proporcionó apoyo. La Asociación de Empresas Conjuntas IMI2 JU, Wellcome Trust, Merck Sharp & Dohme Corp. y Janssen Pharmaceutica NV completaron la lista de patrocinadores.
El descubrimiento que superó las expectativas
Lo que sorprendió a todos fue el descubrimiento en sí mismo. Los investigadores creían entender exactamente cómo funcionaba este medicamento contra la leucemia de 70 años. Se equivocaron.
Fuente: «Los científicos creían saber cómo funcionaba este medicamento contra la leucemia de 70 años», ScienceDaily.
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