Zwei neue Studien verändern die Art und Weise, wie Wissenschaftler über das Altern denken. Eine, die heute in Nature von Vadim Gladyshev und seinen Kollegen an der Harvard-Universität veröffentlicht wurde, und eine zweite in Cell von Juan Carlos Izpisua Belmonte und seinem Team bei Altos Labs, argumentieren, dass Altern nicht nur Verschleiß ist, wie Rost an einem Auto. Es ist ein Verlust der Zellidentität.
Bis vor kurzem war das vorherrschende Modell, dass Altern dadurch verursacht wird, dass sich Zellen im Laufe der Zeit Schäden ansammeln. Das neue Modell fügt eine zweite Bahn hinzu: Zellen verlieren ihr Gefühl dafür, wer sie sind. Wir wissen noch nicht, welches Modell wichtiger ist oder ob sie zusammenarbeiten. Aber die Beweise mehren sich.
Etablierung der Zellidentität
Zellen beginnen, ihre Identität im Mutterleib aufzubauen. Sobald diese Identität festgelegt ist, bleibt sie lebenslang erhalten – außer wenn sie während des Alterns auseinanderfällt. Jede Zelle in Ihrem Körper trägt die gleiche DNA, aber die Art und Weise, wie diese DNA gepackt und markiert wird, unterscheidet sich von Zelle zu Zelle. Diese Packung – die epigenetische Struktur – umfasst Methylierung, Histone, Nukleosomen und Chromatin und bildet einen dreidimensionalen Code, der definiert, was jede Zelle tut.
Das Kommandozentrum der Zelle ist der Zellkern, und die epigenetische Struktur ist das Fundament dieser Identität. Es gibt ein dreistufiges System, das diese Identität stabil hält:
- Die schnelle Schicht reagiert innerhalb von Minuten bis Stunden auf akuten Stress und verwendet Transkriptionsfaktoren wie AP-1.
- Die Zwischenschicht benötigt Tage bis Wochen, um Zustände zu verändern und eine Zelle in einen Heilungsmodus zu versetzen und zurück in den Normalzustand.
- Die langsame Schicht ist das Schloss. Sie hält die Identität durch die Architektur des Chromatins an Ort und Stelle.
Die Waddington-Landschaft
Stellen Sie sich die Zellidentität als ein Tal in einer Landschaft vor. Eine Zelle, die sich in diesem Tal befindet, repräsentiert eine spezialisierte Rolle – Gehirnzelle, Leberzelle, Nierenzelle. Die steile Böschung um das Tal hindert die Zelle daran, herauszurollen. Mit dem Altern flacht diese Böschung ab. Das Tal verliert seine Form, das Becken wird flacher, und die Regeln, die die Zelle an Ort und Stelle halten, werden aufgehoben. Das ist der Verlust epigenetischer Einschränkungen, und es lässt die Zelle in einen anderen Zustand abdriften.
Die Driftbewegung bewegt Zellen in einen mesenchymalen Zustand, der Mesenchymzellen – Bindegewebszellen, die Narbengewebe ablegen – ähnelt. Die Driftbewegung findet in 46 Gewebearten statt und ist mit Krankheitsverlauf und schlechten Ergebnissen verbunden, von Arteriosklerose über altersbedingte Makuladegeneration bis hin zu Alzheimer-Krankheit.
PRC2 als Bildhauer
PRC2 ist der Bildhauer dieser Landschaft. Es baut die tiefen epigenetischen Beschränkungen auf, die die Identität jeder Zelle definieren. Wenn chronische Entzündungen die schnelle Schicht überlagern, blockiert sie PRC2 und erodiert die langsame Schicht. Selbst nachdem die Entzündung abgeklungen ist, besteht der Schaden im Chromatin fort. Dieser Verlust der epigenetischen Grammatik kann die Grundlage für Krebszellen werden. Schließlich kollabiert die langsame Schicht vollständig, und die Waddington-Landschaft selbst fällt auseinander.
Epigenetische Uhren
Epigenetische Uhren wurden verwendet, um die Lebensspanne über 348 Säugetierarten, darunter auch Menschen, vorherzusagen. Aber die Forscher wussten nicht, was die Uhren tatsächlich messen. Nun wissen sie es: Es ist PRC2, insbesondere das Tempo der Erosion der langsamen Schicht. Die PRC2-Regionen mit niedrigem Methylierungsgrad kennzeichnen die Absterberate.
Die Drift einfrieren
Die Cell-Studie zeigt eine positive Rückkopplungsschleife. Fibroblasten aktivieren andere Fibroblasten und fördern so weitere Vernarbungen. Wie stoppt man das?
Ein Ansatz ist die kalorische Restriktion (CR). CR reduziert Acetyl-CoA, was wiederum die PRC2-Methylierung reduziert. Dies bewahrt die Architektur der langsamen Schicht und friert die Driftbewegung konzeptionell ein. CR hat gezeigt, dass es die Lebensspanne bei Säugetierarten verlängert, obwohl die Ergebnisse bei Menschenaffen uneinheitlich waren.
Was sich dadurch ändert
Das Modell bietet ein neues Ziel für Interventionen. Anstatt die Symptome des Alterns zu behandeln, wird das Ziel, die Anweisungen zu bewahren, die Zellen sagen, was sie sein sollen. Das ist eine völlig andere Strategie.
Die Arbeiten sind noch früh. Die relativen Beiträge von Verschleiß und Identitätsverlust sind noch nicht geklärt. Aber das Modell ist so überzeugend, dass Forscher bereits Interventionen testen.
| Modell | Schlüsselmechanismus () |
|---|---|
| Verschleiß () | Akkumulierte Schäden () |
| Verlust der Identität () | Erosion epigenetischer Beschränkungen () |
Was als Nächstes Passiert ()
Das Feld entwickelt sich rasant. Belmontes Team hat den Drift bereits über 46 Gewebearten hinweg verifiziert. Das Modell wird in lebenden Systemen getestet, und die Ergebnisse kommen herein. ()
Die Frage ist, ob der Drift umkehrbar ist. Der Rückkopplungsmechanismus deutet darauf hin, dass er sich selbst aufrechterhalten könnte. Aber CR zeigt, dass die langsame Schicht erhalten werden kann. Ob sie wiederhergestellt werden kann, bleibt offen. ()
Im Moment steht das Modell als eine neue Art des Denkens über das Altern da. Die Zelle ist nicht länger eine Maschine, die kaputt geht. Sie ist ein Code, der erodiert. Die Frage ist, ob dieser Code neu geschrieben werden kann. ()
Quellenmaterial: „Verlust der Zelldentität treibt menschliches Altern an: Zwei neue Arbeiten“, erictopol.substack.com. ()
Das Notizbuch abonnieren.
Die besten Geschichten des Tages und jedes neue Urteil, in klarem Deutsch, um sieben im Postfach. Eine Mail am Tag, nicht mehr.